NRF2, restrizione di cancro e calorie

Nrf2 perdita di peso

Fattori di trascrizione Astratto Il fattore correlato al fattore di trascrizione NF-E2 NRF2 è un regolatore chiave di diverse vie enzimatiche, inclusi gli enzimi citoprotettivi negli organi altamente metabolici. In questa recensione, riassumiamo la ricerca in corso relativa all'attività di NRF2 nello sviluppo del cancro, concentrandosi su studi in vivo usando topi knockout NRF2 KOche hanno contribuito a definire il ruolo cruciale di NRF2 nella chemioprevenzione. La minore protezione del cancro osservata nei topi NRF2 KO sotto restrizione calorica CR suggerisce che la maggior parte degli effetti benefici della CR sul processo di carcinogenesi sono probabilmente mediati da NRF2.

Proponiamo che i futuri interventi nel trattamento del cancro verrebbero effettuati attraverso l'attivazione di NRF2 nelle cellule somatiche, il che porterà a un ritardo o alla prevenzione dell'insorgenza di alcune forme di tumore umano, e successivamente a un'estensione della salute e della durata della vita. L'incidenza del cancro è aumentata, in particolare, negli ultimi decenni, diventando la seconda causa di morte più comune dopo le malattie cardiache e la prima in diversi sottogruppi della popolazione.

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Inoltre, il cancro è la prima causa di morte tra le donne di età compresa tra 40 e 79 anni e tra gli uomini di età compresa tra 60 e nrf2 perdita di peso anni Jemal et al. Nonostante gli immensi sforzi compiuti nella diagnosi precoce e nel miglioramento delle modalità di trattamento, i tassi di mortalità per la maggior parte dei tumori non sono diminuiti in modo significativo negli ultimi 30 anni.

Il gene soppressore del tumore NRF2 Il fattore correlato al fattore di trascrizione NF-E2 NRF2 media la risposta antiossidante e riduce la bruciagrassi senza efedra al tumore nella maggior parte dei modelli di carcinogenesi.

Inoltre, negli ultimi anni è stato suggerito che NRF2 sia coinvolto in molte malattie correlate all'età, riassunte nella Tabella 1.

Tabella a grandezza naturale NRF2 appartiene a una famiglia di base del fattore di trascrizione tipo cerniera leucina bZip che condivide un dominio 'cap n collar' strutturale conservato Moi et al.

L'NRF2 è stato originariamente identificato come un'attività legante il DNA limitata dall'eritroide ed è conservato in modo evolutivo Kobayashi et al.

Questo fattore di trascrizione controlla la risposta dei vermi allo stress ossidativo. È interessante notare che ci sono alcune differenze nel funzionamento della proteina SKN-1, che funziona come omodimero in questo modello.

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SKN-1 è espresso nell'intestino e nei neuroni ASi, dove agisce nella sovraregolazione del metabolismo della restrizione calorica CR e del metabolismo della resistenza allo stress ossidativo, rispettivamente Onken e Driscoll, Gli obiettivi a valle di SKN-1 si sovrappongono con percorsi regolati da CR e durata della vita che promuovono un aumento della longevità e della salute sotto la sovraespressione di SKN-1 nei vermi Tullet et al.

Gli omologhi nei vertebrati sono stati determinati anche in diversi modelli nrf2 perdita di peso Gallus gallus e Danio rerio Maher e Yamamoto, È interessante notare che ad oggi non sono stati proposti omologhi NRF2 in batteri o lieviti. Nrf2 perdita di peso interessante notare che i topi knockout dei geni 'cap n collar' hanno fornito uno strumento prezioso per studiare le funzioni di questi geni in vivo. L'NRF3 agisce probabilmente come un importante regolatore dei geni enzimatici di fase 2, poiché l'NRF3 non è espresso nella maggior parte degli organi metabolici, come il fegato e l'intestino Braun et al.

NRF2 è il fattore di trascrizione più potente della famiglia dei "cap n collar", attivando obiettivi a valle di circa volte Toki et al. La NRF2 è indotta dallo stress ossidativo, che migliora la protezione contro i danni molecolari che induce lo sviluppo del cancro Ingram et al.

NRF2 è una proteina instabile che ha un'emivita stimata di 30 minuti McMahon et al. Questa proteina viene repressa in condizioni omeostatiche mantenendo un basso livello basale di espressione genica citoprotettiva Motohashi e Yamamoto, ; Motohashi et al.

Un'attività proteasoma inferiore porta a livelli crescenti di NRF2 e dei suoi obiettivi a valle, promuovendo uno stato patologico.

L'accumulo nucleare di NRF2 viene abolito quando la sintesi proteica viene bloccata dal trattamento con cicloesimide, stabilendo che l'attività di NRF2 è regolata principalmente dalla propria stabilità. Regolazione dell'attività trascrizionale NRF2 La segnalazione NRF2 è regolata dalla segregazione compartimentale dal citoplasma al nucleo.

L'interazione tra NRF2 e Keap1 è stata dimostrata dallo screening di due ibridi di lievito Itoh et al. Inoltre, le analisi immunoistochimiche hanno dimostrato che Keap1 è associato al citoscheletro di actina, che mantiene NRF2 nel citoplasma Kang et al. È stato ipotizzato un nrf2 perdita di peso di interazione sequenziale chiamato meccanismo "cerniera e chiavistello". Keap1 sequestra NRF2 nel citoplasma e funge da adattatore per migliorare l'interazione del complesso 2 di E3-ubiquitina ligasi a base di Cullin 3 Zhang e Hannink, ; Cullinan et al.

Questo processo porta ad una continua ubiquitinazione, degrado proteasomale e repressione trascrizionale di NRF2 impedendone la traslocazione nucleare Itoh et al. Esistono due ipotesi indipendenti che spiegano i diversi meccanismi responsabili della dissociazione di Nrf2 da Keap1.

Tutti i residui di cisteina in Keap1 sono risultati altamente conservati tra le specie Itoh et al. L'espressione di NRF2 ha mostrato una diminuzione legata all'età dei roditori e dei tessuti umani Suh et al. Questa diminuzione dell'attività di NRF2 è stata suggerita come correlata a una riduzione della regolazione NO-dipendente dei livelli di NRF2 durante la senescenza a causa di una inattivazione funzionale di NO da parte di alti livelli di superossido Ungvari et al.

Inoltre, alti livelli di NO mostrano effetti cardioprotettivi nell'aterogenesi. È interessante notare che NO mimetici sono stati proposti per migliorare le malattie legate all'età come il morbo di Alzheimer e sono in fase di sperimentazione clinica Thatcher et al. Il secondo meccanismo che regola l'attività della NRF2 è mediato dalla modifica post-trascrizionale sul complesso Keap1 — Nrf2 da diverse classi di chinasi. Le chinasi specifiche che sono implicate nella regolazione dell'attività di Nrf2 includono la proteina chinasi attivata dal mitogeno, la fosfatidilinositolo 3-chinasi PI3Kil reticolo endoplasmatico della proteina chinasi R-simile Cullinan et al.

Studi in vitro hanno dimostrato che la fosforilazione nrf2 perdita di peso Nrf2 da parte di PKC promuove la sua dissociazione da Keap1 Huang et al. Quindi, l'inibizione di PI3K attenua la traslocazione nucleare di Nrf2 dal citoplasma.

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Inoltre, Cullinan et al. Sulla base dell'effetto repressivo di Keap1 sull'attività di NRF2, è stata suggerita la perdita della funzione dei topi Keap1 KO per migliorare un effetto chemiopreventivo del cancro cellulare Devling et al.

Tuttavia, alcuni studi hanno indicato che i topi Keap1 KO hanno prodotto segnali NRF2 costitutivamente iperattivi a causa della sua localizzazione nucleare Wakabayashi et al. Questa sovraespressione è letale a causa di lesioni ostruttive mediate dalla crescita ipercheratotica delle cellule epiteliali esofagee e forestomachiche.

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Nei giovani topi Keap1 KO, i livelli nucleari di NRF2 e i suoi obiettivi a valle erano sostanzialmente più alti dei topi di controllo. Uno specifico Keap1 KO condizionale negli epatociti mostra una maggiore resistenza contro la tossicità acuta da farmaci indotta da paracetamolo e un aumento dei livelli di enzimi antiossidanti regolati dalla Nrf2 perdita di peso Okawa et al.

Questa dimerizzazione attiva fortemente la trascrizione degli obiettivi a valle aumentando la specificità di legarsi a un potenziatore cis- attivo dell'ARE contenuto nei promotori di questi geni Friling et al. È interessante notare che gli studi condotti in vitro indicano che l'affinità dei complessi eterodimeri di NRF2 con piccoli fibrosarcomi muscolo-aponeurotici rispetto alle sequenze ARE è simile, indipendentemente dallo stato di fosforilazione di NRF2 Huang et al.

Enzimi regolati da NRF2 I risultati di microarray suggeriscono che oltre prodotti genici sono sotto il controllo trascrizionale di NRF2. Un'altra famiglia di enzimi è coinvolta nell'omeostasi del glutatione, tra cui glutatione reduttasi, perossiredossina, tioredossina e tioredossina reduttasi e glutatione perossidasi Friling et al.

Perfino NRF2 sembra regolare l'espressione di altri fattori di trascrizione, fattori di crescita, recettori, chaperon molecolari e la propria espressione, attraverso due ARE funzionali putativi identificati nel promotore NRF2 Kwak et al.

I prodotti proteici di questi geni forniscono molteplici livelli di protezione durante gli insulti cellulari, favorendo collettivamente la sopravvivenza cellulare.

Ad esempio, questi enzimi sono essenziali per la sopravvivenza neuronale perché bloccano la neurotossicità derivata da deplezione di glutatione, perossidazione lipidica, sovraccarico intracellulare di calcio, eccitotossine e interruzione nrf2 perdita di peso catena di trasporto degli elettroni mitocondriali Shih et al. Nrf2 perdita di peso, l'attivazione di NRF2 porta ad un aumento dell'energia energetica e del potenziale redox Lee et al.

Inoltre, l'induzione dell'espressione di NRF2 nelle cellule endoteliali coltivate provoca un marcato aumento dell'attività trascrizionale guidata da NRF2 che porta ad un aumento della sopravvivenza durante i trattamenti di stress ossidativo Mostoslavsky et al. Diversi studi hanno dimostrato che i topi NRF2 KO mostrano una ridotta espressione costitutiva degli obiettivi a valle nei principali tessuti che raggiungono la risposta elettrofila, come fegato, intestino e forestomaco McMahon et al.

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Alcuni composti tossici, ad esempio particelle di scarico diesel, inducono l'espressione di NRF2 e il suo accumulo nucleare.

A loro volta, numerosi enzimi antiossidanti e di fase 2, come HO-1 e alcune subunità di glutatione S- transferasi GSTsono significativamente sovraregolati. Meno ben documentata, ma forse altrettanto importante, l'attivazione del pathway NRF2 evoca anche la downregulation di molti geni. Importanza dell'attività NRF2 nella prevenzione del cancro La segnalazione NRF2 è coinvolta nella sovraregolazione degli enzimi che mediano la disintossicazione dei metaboliti reattivi e dei ROS vedere la Tabella 2.

Questi enzimi migliorano la protezione contro i nrf2 perdita di peso molecolari e alla fine portano a un minore sviluppo del cancro Ingram et al. È interessante notare che ci devono essere altri percorsi diversi che non sono correlati all'attività NRF2 che sono in grado bruciagrassi indonesia regolare la longevità poiché CR aumenta la longevità nei topi KO NRF2.

Ad oggi, questi percorsi specifici rimangono da chiarire. D'altra parte, la perdita di espressione di questo gene o dei suoi bersagli induce la sensibilità al danno al DNA e alla carcinogenesi Henderson et al. I topi NRF2 KO sono sensibili a una varietà di insulti ossidativi, formazione di addotti del DNA e sviluppo del cancro, indicando chiaramente il contributo critico degli obiettivi a valle della NRF2 alla protezione cellulare.

È stato dimostrato il potenziale della risposta antiossidante regolata dalla NRF2 nella protezione contro il cancro indotto a due stadi Kwak et al. I topi NRF2 KO hanno mostrato un aumento del danno ossidativo cutaneo durante la promozione del O-tetradecanoilforbolacetato, portando ad una maggiore molteplicità e incidenza di tumori della pelle Xu et al. Un declino dei livelli di NRF2 negli organismi anziani che promuove il danno ossidativo è ben documentato Suh et al.

In un modello di ratto, un declino dell'attività trascrizionale di NRF2 nei ratti anziani è responsabile del significativo declino dei nrf2 perdita di peso di glutatione nel fegato. Inoltre, l'inibizione della NRF2 correlata all'età è osservata nei modelli di Parkinson, Alzheimer, malattie di Huntington e modelli di aterosclerosi Pratico e Delanty, ; Jenner, L'ablazione genetica del gene NRF2 aumenta la dimensione delle lesioni, mentre il trapianto di astrociti che sovraesprimono NRF2 lo riduce Calkins et al.

Recentemente, è stato anche dimostrato il coinvolgimento di NRF2 nella patogenesi del diabete. Le condizioni iperglicemiche negli animali e nei modelli umani sono associate ad un aumento della produzione di ROS Kiritoshi et al.

L'espressione di NRF2 è ridotta nelle regioni atero-sensibili dell'aorta Zakkar et al. L'attivazione di NRF2 porta ad un aumento della batteria antiossidante che migliora le complicanze diabetiche e il diabete stesso attraverso lo spurgo dei ROS da parte degli obiettivi a valle della NRF2. L'espressione NRF2 ridotta nota negli anziani potrebbe portare al diabete Suh et al. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che NRF2 regola il processo di infiammazione.

I topi con carenza di NRF2 mostrano suscettibilità alla colite indotta, portando a una perdita di cripte del colon, infiltrazioni massicce di cellule infiammatorie e sanguinamento anale Khor et al. La letalità è stata attribuita all'ipercheratosi delle cellule dell'esofago e del forestomaco e alla sovraespressione delle cheratine K1, K6 e loricrina, con conseguente occlusione esofagea e successiva malnutrizione Wakabayashi et al.

Tuttavia, l'interruzione specifica dell'epatocita di Keap1 non sembra avere alcun effetto avverso nei topi. Questi topi esibiscono un fenotipo normale ed esprimono alti livelli epatici di bersagli a valle della NRF2 che conferiscono protezione con i trattamenti con acetaminofene e concanavalin A Okawa et al.

Ad esempio, alleli non sinonimo di Keap1 che colpiscono il legame di Keap1 con NRF2 sono stati caratteristicamente osservati nel tumore polmonare umano e mutazioni di Keap1 sono state trovate anche nei tumori della mammella e della cistifellea Nioi e Nguyen, ; Shibata et al.

Questo fatto promuove la localizzazione nucleare di NRF2 e l'espressione costitutiva dei suoi target a valle, che facilita la resistenza delle cellule tumorali polmonari ai farmaci chemioterapici Padmanabhan et al.

CR, ridotto apporto calorico senza malnutrizione, previene la carcinogenesi nel carcinoma spontaneo, indotto chimicamente e indotto da radiazioni in modelli sperimentali Tannenbaum e Silverstone, ; Andreou e Morgan, ; Kritchevsky et al. I primi sforzi per comprendere l'interazione della riduzione dell'apporto calorico e della carcinogenesi hanno permesso ai ricercatori di iniziare a comprendere i meccanismi alla base di questi effetti della CR. È noto che la CR riduce la produzione di ROS, migliora il sistema redox della membrana plasmatica, diminuisce il processo di infiammazione, induce modificazioni nell'ambiente ormonale e migliora la via di segnalazione dell'insulina, almeno in parte attraverso l'induzione dell'attività della NRF2.

Data l'importanza di NRF2, il nostro laboratorio si è concentrato sullo studio di questo fattore di trascrizione nella ricerca sul cancro e sull'invecchiamento. Abbiamo dimostrato che NRF2 è responsabile della maggior parte degli effetti anticarcinogeni della CR nel modello di carcinogenesi a due stadi. Anche la molteplicità nrf2 perdita di peso tumore non era significativa diverso tra i topi KO alimentati con CR e i topi di tipo selvaggio alimentati ad libitum, suggerendo che l'effetto anticarcinogeno di CR dipende esclusivamente dall'attività di NRF2.

Tuttavia, abbiamo dimostrato che la CR è stata in grado di prolungare la durata della vita e aumentare la sensibilità all'insulina in modo simile nel NRF2 KO e nei topi selvatici.